Що таке хвороба SCA7? Чому вчені можуть стати одним кроком ближче до лікування

Дизайнерські терапії - це лікування, пристосоване до певного захворювання, і ніде не потрібна більша для нових методів лікування, ніж у групі розладів нервової системи, відомої як «нейродегенеративні захворювання».

Багато з цих захворювань є загальними і добре відомими, наприклад хворобою Альцгеймера або Паркінсона. Однак деякі з них дуже рідкісні, генетичні розлади, які є наслідком дефектного гена. У всіх цих захворюваннях мутантний білок, який неправильно складається, викликає дегенерацію і загибель нейронів. Однією з ефективних терапевтичних стратегій є запобігання колись виносити білок-ізгоїв.

Спиноцеребеллярная атаксія типу 7 (SCA7) є одним з таких захворювань, при якому нерви в різних частинах головного мозку, включаючи око, вироджуються, що призводить до сліпоти і утруднення ходьби, мовлення і балансування. SCA7 є переважаючим наслідувачем - це означає, що вам просто потрібна одна погана копія мутації, щоб викликати захворювання. Хвороба виникає, коли короткий ділянку ДНК, що кодує ген ataxin-7, помилково повторюється - як слово в книзі, надрукованому два-три рази. У цьому випадку три хімічні одиниці послідовності ДНК - C-A-G - повторюються знову і знову.

Я захопився захворюваннями, викликаними цими ДНК-повторами в 1991 році, коли, як М.Д.-Ф.Д. Студент, я виявив першу повторну мутацію CAG, відповідальну за хворобу людини під назвою Х-пов'язана спинна і бульбарная м'язова атрофія, рідкісний нервово-м'язовий розлад, що вражає тільки чоловіків, змушуючи їх стати слабкими і іноді обмеженими в інвалідному візку. Я вирішив стати нейрогенетиком - генетиком, який спеціалізується на спадкових неврологічних захворюваннях - орієнтуватися на ці розлади.

У недавньому документі ми з колегами описуємо метод, який блокує виробництво мутантного білка, щоб зупинити прогресування нейродегенерації в оці. Ми сподіваємося, що ця стратегія буде широко застосована для зупинки прогресивних нейродегенеративних захворювань.

Як ДНК повторює причину захворювання

Пацієнти з SCA7 володіють стрункою щонайменше 37 повторів CAG в одному з генів атаксину-7. Оскільки SCA7 є домінуючим спадковим генетичним захворюванням, кожна дитина хворого хворого SCA7 має 50-відсотковий шанс успадкувати мутантний ген і розвивати розлад.

Атаксин-7 білок є частиною великої колекції білків, які транскрибують ДНК гена в РНК. Коли послідовність КАГ виходить за межі 37 повторень, вона викликає захворювання, тому що він змушує білок атаксину-7 «неправильно». Цей мутантний деформований білок потім накопичується в нервових клітинах мозку і очей, руйнуючи їх. До того ж, накопичення неправильно складеного білка в SCA7 - це саме той тип молекулярної проблеми, що виникає при хворобі Альцгеймера і хвороби Паркінсона, де в мозку пацієнтів накопичуються неправильно складені білки, хоча і різні.

Пацієнти SCA7 страждають від подвійного удару, коли йдеться про їх хворобу. Крім дегенерації нейронів мозочка і стовбура мозку, що викликає у пацієнтів СКА7 розвиток атаксії - втрата здатності виконувати скоординовані рухи, такі як ходьба і розмова - це також змушує їх сліпим.

У цей час немає ліків для лікування SCA7, і хвороба невпинно прогресує, тому пацієнти піддаються захворюванню від 10 до 25 років після початку захворювання, залежно від тяжкості захворювання. SCA7 може викликати симптоми в будь-якому віці, при цьому багато пацієнтів представлені як молоді дорослі, підлітки або навіть діти.

Моя дослідницька лабораторія та інші дослідницькі групи намагалися розробити лікування SCA7. Оскільки умова є результатом накопичення токсичного білка, що викликає хворобу, ми обґрунтували, що однією ефективною терапевтичною стратегією буде блокування білка-мутанта, який коли-небудь робиться.

Новий тип лікарського засобу

Як і всі гени у людей або будь-який інший організм, ДНК гена хвороби атаксин-7 повинна спочатку бути транскрибована в молекулу РНК (мРНК). Потім мРНК переводиться, одна амінокислота за один раз, для отримання білка атаксин-7.

Одним із способів запобігання виробленню білка захворювання є знищення мРНК, перш ніж вона переведена в білок. Дослідники працювали над різними методами знищення РНК. Існує два основних підходи. Ми використовуємо, що виявляється ефективним, спирається на короткий сегмент ДНК, який синтезується в лабораторії і відомий як антисмислової олигонуклеотид, або ASO.

АСО є коротким ділянкою ДНК, яка синтезується з послідовністю, яка ідеально відповідає цільовій РНК. В клітині АСО зв'язується з цільовою мРНК і утворює дуплекс, гібридну молекулу ДНК-РНК, яка визнана потенційно іноземною і знищена. У нашій останній публікації ми створили ASO, що відповідає РНК ataxin-7, і перевірили, чи може вона лікувати дегенерацію сітківки у миші. Ці миші були сконструйовані з мутацією гена SCA7 людини і, як відомо, розвивали дегенерацію сітківки і сліпими, так само, як їхні людські аналоги.

Ми вирішили зосередитися на захворюванні очей перше, тому що око є доступним і ASO можуть бути доставлені шляхом введення безпосередньо в склоподібне тіло, желеподібну речовину, що формує основну частину очного яблука.

Блокування сліпоти

У нашому дослідженні ми вводили АТСА-7 в одне око, а випадковий АСО в інший. Ми виявили, що очі, введені АТАС-7 АСО, зберігали здатність бачити, на відміну від контрольних очей. Оскільки ми не можемо запитати у миші, чи є його зір кращим чи гіршим, ми виміряли, як нейрони сітківки реагують на світлову стимуляцію, щоб визначити, чи покращився або погіршився зір.

Як і очікувалося, краще зір співвідносився з більш низькими рівнями мРНК атаксину-7 і меншим накопиченням неправильно складеного білка. Важливо відзначити, що ми також перевірили, чи доставляння АСО після початку втрати зору запобігає подальшому погіршенню зору. Наші результати свідчать про те, що наше лікування може зупинитися і навіть відвернути сліпоту.

Оскільки ми можемо проводити генетичне тестування на осіб з ризиком розвитку SCA7 перед початком захворювання, слід започаткувати терапію у пацієнтів SCA7 перед появою симптомів, щоб запобігти пошкодженню очей. Крім того, успіх у лікуванні хвороби очей SCA7 свідчить про те, що використання одного і того ж підходу ASO для лікування SCA7 може також спрацювати.

Хоча терапія, яку ми розробили, обмежена пацієнтами SCA7, ідея використання АСО для цільових РНК, які виробляють неправильно складені білки в більш загальних нейродегенеративних захворюваннях, добре розвивається в лабораторіях по всьому світу, пропонуючи надію пацієнтам з хворобою Хантінгтона і аміотрофічним бічним склерозом, яка також відома як хвороба Лу Геріга.

Враховуючи недавній успіх терапії ASO (Spinraza) як лікування дитячої спинномозкової атрофії, ми очікуємо, що ми зможемо приступити до клінічних випробувань у пацієнтів з SCA7, як тільки медикаментозний атоксин-7 був удосконалений і показаний до бути обережним.

Поява АСО та пов'язаних з нею терапій припускають, що медичні дослідження можуть створити нові потужні методи лікування багатьох нейродегенеративних захворювань протягом наступних десяти-двох років. Оцінки передбачають, що понад 20 мільйонів людей будуть страждати від таких захворювань лише в США до 2050 року, ці зусилля відчайдушно потрібні.

Ця стаття була спочатку опублікована на бесіді Альберт Ла Спада. Читайте оригінальну статтю тут.