Tiny Tweak до знеболюючих засобів може створити неадиктивні опіоїдні наркотики

У Сполучених Штатах щодня понад 90 людей вмирають від передозування від призначення та незаконних опіоїдів. Суть цієї проблеми полягає в тому, що опіоїдні препарати, такі як оксикодон, фентаніл, морфін і героїн, на які багато людей покладаються для боротьби з нестерпними болями, також мають хімічні властивості, які змушують користувачів відчувати себе добре, що призводить до зловживань і наркоманії. Це, у свою чергу, відбувається тому, що опіоїди неточні, активуючи не тільки рецептори на людських клітинах, що пом'якшують біль, але й ті, які викликають залежність.

На щастя, вчені розбудили цю проблему: у четвер міжнародний колектив оголосив про новий крок у напрямку створення нових видів опіоїдних препаратів, які полегшують біль без будь-яких побічних ефектів.

У документі, опублікованому в четвер у журналі Cell команда повідомляє, що вони використовували 3D-зображення опіоїдних рецепторів для розробки сполуки, що зв'язується з рецептором для зменшення болю в клітині - каппа-опіоїдним рецептором - без зв'язування з рецепторами, які індукують ефекти, що викликають звикання до наркотику. Якщо вони можуть досконало це, вони теоретично можуть створити новий клас опіоїдних препаратів, які лікують біль без загострення опиоидной кризи.

"Як ми показуємо в роботі, ми змогли використати цю структуру для розробки нових лікарських молекул (наприклад, лікарських препаратів-кандидатів) з властивостями, які ми очікували", - доктор філософії Брайан Рот, професор фармакології в Університеті Північної Америки Кароліна і один з авторів статті розповідає Обернено.

"Вперед, моя лабораторія та інші особи використовують цю структуру, щоб допомогти створити більш безпечні та ефективні протизапальні засоби".

Вчені вже знали, що коли каппа-опіоїдний рецептор зв'язаний опіоїдним препаратом, він стає активним, посилаючи сигнали в мозок, щоб змінити сприйняття болю. У дослідженні Рот і його команда отримали 3D-зображення каппа-опіоїдного рецептора в його активованому стані, а потім вони використовували цю інформацію для синтезування подібного лікарського засобу тільки активує цей рецептор - а не будь-який з інших рецепторів, які викликають небажані побічні ефекти.

Зображення рецептора в активному стані є особливо складним, оскільки воно може перемикатися між активним і неактивним. Щоб вирішити цю проблему, дослідники придумали унікальне рішення: вони стабілізували рецептор в його активному стані за допомогою антитіла і лікарського засобу.

Незважаючи на те, що дослідження все ще знаходяться в надзвичайно ранніх стадіях, і дослідники є далеко від приведення нових лікарських препаратів на ринок, цей документ є важливим кроком у намаганнях визначити, як змусити хімічні речовини зв'язуватися тільки з к-опіоїдними рецепторами а не іншим.

"Це елегантне дослідження тривимірної структури активного стану каппа-опіоїдного рецептора", - розповідає Крістоф Стейн, доктор філософії, професор анестезіології Вільного університету Берліна. Обернено. Штейн не брав участі в цьому дослідженні, але він також працював над розробкою неадиктивних опіоїдів. Він каже, що цей документ є особливо значним прогресом у цій галузі, оскільки вчені не змогли отримати до того часу структури цих рецепторів у активному стані.

Це сказано, Stein каже дослідження обмежене у тому, що це не було проведено у людях або тваринах, та рецептор дослідники ідентифікований був замислений, таким чином це залишається щоб з'ясувати чи природний рецептор би поводився той же самий шлях. Крім того, він зазначає, що розробники наркотиків вже намагаються зробити опіоїди, які мають тенденцію до каппа-опіоїдних рецепторів, і вони ще не привели до ліків, які не викликають звикання.

Тим не менш, команда сподівається, що їхня робота принесе результати в майбутньому.

"Ми очікуємо, що ці результати будуть переведені на нові препарати з поліпшеною селективністю каппа-опіоїдних рецепторів, оскільки більшість сучасних опіоїдних препаратів (наприклад, OxyContin або Vicodin) активують всі три рецептори опіоїдів, що є причиною деяких їх побічних ефектів Даніель Вакер, доктор філософії, науковий співробітник лабораторії Рота і один з авторів статті Обернено.

"Ми також показуємо, як хіміки могли б модифікувати існуючі препарати для цільової передачі сигналів каппа-опіоїдних рецепторів, що ще більше зменшить їх побічні ефекти".

Ваккер зазначає, що каппа-опіоїдні рецептори були занедбаною темою в дослідженні наркотиків, на яку він і його колеги сподіваються привернути увагу.

"Це було нехтуваною метою для розробки не тільки поліпшеного знеболювального препарату, але і для ліків, які могли б допомогти боротися з опіоїдною залежністю у нинішніх наркоманів", - говорить він.

Анотація: K-опіоїдний рецептор (КОП) опосередковує дії опіоїдів з галюциногенними, дисфоричними та аналгетичними діями. Дизайн анальгетиків КОП, позбавлений галюцинаторних і дисфоричних ефектів, перешкоджає неповному структурному та механістичному розумінню дії агоністів КОП. Тут ми пропонуємо кристалічну структуру людського KOP в комплексі з потужним епоксиморфінаном опіоїдним агоністом MP1104 і стабілізуючим активним станом нанотілом. Порівняння між неактивними та активними структурами опіоїдних рецепторів виявляють суттєві конформаційні зміни в кишені для зв'язування і внутрішньоклітинних і позаклітинних областях. Широкий структурний аналіз і експериментальна перевірка свідчать про ключові залишки, які поширюють масштабні структурні перебудови і зв'язування датчиків, які, разом, з'ясовують структурні детермінанти фармакології, функції і упередженої сигналізації КОП. Ці молекулярні знання обіцяють прискорити структурно-керовану конструкцію більш безпечних і ефективних терапевтичних засобів з рецептором k-опіоїдів.