Циркадний ритм: Вирівнюйте свій внутрішній годинник і покращуйте своє здоров'я

У житті терміни - це все.

Внутрішній годинник вашого тіла - циркадний ритм - регулює величезну різноманітність процесів: коли ви спите і будите, коли ви голодні, коли ви найбільш продуктивні. Враховуючи його відчутний вплив на велику частину нашого життя, не дивно, що він має величезний вплив і на наше здоров'я. Дослідники пов'язують циркадний стан здоров'я з ризиком діабету, серцево-судинних захворювань і нейродегенерації. Також відомо, що терміни прийому їжі та ліків можуть впливати на те, як вони метаболізуються.

Здатність вимірювати свій внутрішній годинник є життєво важливим для поліпшення здоров'я та персоналізації медицини. Він може бути використаний для прогнозування того, хто знаходиться під загрозою захворювання та відстежує відновлення від травм. Вона також може бути використана для тимчасової доставки хіміотерапії і артеріального тиску та інших препаратів так, щоб вони мали оптимальний ефект при більш низьких дозах, мінімізуючи ризик побічних ефектів.

Проте, читання внутрішнього годинника досить точно залишається серйозною проблемою в сну і циркадного здоров'я. Нинішній підхід вимагає прийняття погодинних проб мелатоніну - гормону, який контролює сон - удень і вночі, що є дорогим і надзвичайно обтяжливим для пацієнта. Це робить неможливим включення до звичайних клінічних оцінок.

Ми з колегами хотіли отримати точні вимірювання внутрішнього часу без необхідності обтяжливого серійного відбору. Я є обчислювальним біологом з пристрастю до використання математичних та обчислювальних алгоритмів для розуміння складних даних. Мої співробітники, Філліс Зі та Раві Аллада, є всесвітньо відомими фахівцями в медицині сну і циркадній біології. Працюючи разом, ми розробили простий аналіз крові, щоб прочитати внутрішній годинник людини.

Прослуховування музики клітин

Циркадний ритм присутній у кожній окремій клітині вашого тіла, керуючись центральним годинником, який знаходиться в супрахіазматичному ядрі області мозку. Як і вторинні годинники на старому заводі, ці так звані «периферійні» годинники синхронізуються з головним годинником у вашому мозку, але також і самі по собі - навіть у чашках Петрі!

Ваші клітини зберігають час через мережу основних тактових генів, які взаємодіють у петлі зворотного зв'язку: коли один ген включається, його активність призводить до того, що інша молекула повертає його назад, і ця конкуренція призводить до відливу і потоку активації гена в межах 24 -годинний цикл. Ці гени, у свою чергу, регулюють активність інших генів, які також коливаються протягом дня. Цей механізм періодичної активації гена оркеструє біологічні процеси через клітини і тканини, дозволяючи їм проходити синхронно в певний час доби.

Відкриття основних генів годинника настільки фундаментальне для нашого розуміння того, як організовано біологічні функції, що було визнано Нобелівським комітетом минулого року. Джеффрі С. Холл, Майкл Росбаш і Майкл У. Янг разом виграли Нобелівську премію з фізіології та медицини 2017 року «за відкриття молекулярних механізмів, які контролюють циркадний ритм». Інші дослідники відзначили, що до 40% всіх інших генів реагують на циркадний ритм, змінюючи свою активність протягом дня.

Це дало нам уявлення: можливо, ми могли б використовувати рівні активності набору генів у крові, щоб вивести внутрішній час людини - час, який ваш організм думає, що це так, незалежно від того, що говорить годинник на стіні. Багато з нас мали досвід відчуття «несинхронізації» з нашим середовищем - відчуття, що це 5:00 ранку, навіть якщо наша тривога наполягає на тому, що вже 7:00 ранку. наш внутрішній годинник - годинник на стіні не завжди є гарним вказівкою часу саме для вас особисто. Знаючи, який глибокий вплив може мати внутрішній годинник на біологію та здоров'я, ми були натхненні, щоб спробувати виміряти активність гена, щоб виміряти точний внутрішній час у тілі людини. Ми розробили TimeSignature: складний обчислювальний алгоритм, який може вимірювати внутрішній годинник людини з експресії генів за допомогою двох простих кров.

Проектування надійного випробування

Для досягнення наших цілей, TimeSignature повинно було бути простим (вимірювання мінімальної кількості генів лише за пару крові), дуже точні, а головне - міцні. Тобто, вона повинна забезпечувати так само точну міру свого внутрішнього фізіологічного часу незалежно від того, чи добре ви проспали ніч, нещодавно повернулися з відпустки за кордон, або були всю ніч з новою дитиною. І це потрібно було працювати не тільки в наших лабораторіях, але і в лабораторіях по всій країні і в усьому світі.

Для розробки біомаркеру генної підписи ми збирали десятки тисяч вимірювань кожні дві години у групи здорових дорослих добровольців. Ці вимірювання показали, наскільки активним був кожний ген у крові кожної людини протягом дня. Ми також використовували опубліковані дані з трьох інших досліджень, які зібрали подібні вимірювання. Потім ми розробили новий алгоритм машинного навчання, який отримав назву TimeSignature, який міг обчислювати ці дані, щоб витягти невеликий набір біомаркерів, які б виявили час доби. Набір з 41 генів було визначено як найкращі маркери.

Дивно, але не всі гени TimeSignature є частиною відомої схеми "основних годин" - багато з них є генами для інших біологічних функцій, таких як ваша імунна система, які керуються годинником для коливання протягом дня. Це підкреслює, наскільки важливим є циркадний контроль - його вплив на інші біологічні процеси настільки сильний, що ми можемо використовувати ці процеси для моніторингу годинника!

Використовуючи дані невеликої групи пацієнтів з однієї з публічних досліджень, ми навчили машину TimeSignature передбачити час доби, заснований на активності цих 41 генів. (Дані інших пацієнтів зберігалися окремо для тестування нашого методу.) На підставі даних тренінгу, TimeSignature вдалося «дізнатися», як різні моделі активності гена корелюють з різними періодами дня. Вивчивши ці закономірності, TimeSignature може проаналізувати активність цих генів у поєднанні, щоб визначити час, який ваш організм вважає. Наприклад, хоча може бути і 7 годин ранку, активність гена у крові може відповідати шаблону 5:00, що свідчить про те, що це ще 5 годин на годину у вашому тілі.

Потім ми перевірили наш алгоритм TimeSignature, застосувавши його до решти даних, і продемонстрували, що він був дуже точним: ми змогли вивести внутрішній час людини протягом 1,5 годин. Ми також продемонстрували, що наш алгоритм працює над даними, зібраними в різних лабораторіях по всьому світу. Ми також змогли продемонструвати, що наш тест TimeSignature може виявити внутрішню циркадіанний ритм людини з високою точністю, навіть якщо вони були позбавлені сну або струменями.

Гармонізація здоров'я з часом

Завдяки легкому вимірюванню циркадних ритмів, TimeSignature відкриває широкий спектр можливостей для інтеграції часу в персоналізовану медицину. Хоча важливість циркадних ритмів для здоров'я була відзначена, ми дійсно тільки подряпали поверхню, коли справа доходить до розуміння того, як вони працюють. За допомогою TimeSignature дослідники тепер можуть легко включати високоточні вимірювання внутрішнього часу в дослідженнях, включаючи це життєво важливе вимірювання за допомогою всього двох простих кроків. TimeSignature дозволяє вченим досліджувати, як фізіологічний годинник впливає на ризик різних захворювань, ефективність нових ліків, кращий час для навчання або фізичних вправ, і багато іншого.

Звичайно, ще має бути багато роботи. Хоча ми знаємо, що нерівномірність циркадних факторів є фактором ризику для захворювання, ми ще не знаємо, наскільки поганим для вас є невідповідність. TimeSignature дозволяє подальші дослідження для кількісного визначення точних відносин між циркадними ритмами і хворобою. Порівнюючи TimeSignatures людей з і без хвороби, ми можемо дослідити, як порушений годинник корелює з хворобою і передбачити, хто знаходиться в групі ризику.

По дорозі ми бачимо, що TimeSignature потрапить до кабінету вашого лікаря, де ваше циркадне здоров'я можна буде контролювати так само швидко, легко і точно, як тест на холестерин. Багато лікарських препаратів, наприклад, мають оптимальний час дозування, але найкращий час для того, щоб приймати ліки кров'яного тиску або хіміотерапію, може відрізнятися від іншого.

Раніше не було клінічно можливого способу вимірювати це, але TimeSignature дозволяє своєму лікареві зробити простий аналіз крові, проаналізувати активність 41 гена і рекомендувати час, який дасть вам найбільш ефективні переваги. Ми також знаємо, що циркадні зміщення - коли годинник вашого тіла не синхронізований із зовнішнім часом - є піддається лікуванню фактором ризику когнітивного спаду; з TimeSignature, ми могли б передбачити, хто знаходиться в небезпеці, і потенційно втручатися, щоб вирівняти їх годинник.

Ця стаття спочатку була опублікована на бесіді Розмарі Браун. Читайте оригінальну статтю тут.